临床试验方案修订对临床试验结果和经费的影响

科学研究设计方案是保障科学研究顺利并行尽力积极参与的从前提，其一经制定并核准就其所强制指派。在理论上的科学研究尽力积极参与操作过程里，有时对科学研究设计方案已对必要透过修改。但是，如果修改不算严厉的话，就可能影响到飞行测试结果、飞行测试生命期和飞行测试经费。

长期以来，对于制药一些公司和CRO一些公司而言，因科学研究设计方案的修改而随之而来的计划外的原定、停顿和花掉都是很大的面对。尽管拥有严格和深转入的核心审查和核准流程，大多近刊印的设计方案还是不会修改多次，尤其是III期研究工作。

美国塔夫茨药剂开发设计研究工作里心(Tufts CSDD)与15家大里型制药一些公司和CRO一些公司协作，收集2010至2013先后836个I期-IIIb期或IV期的全球科学研究设计方案，并对相其所的984次设计方案修改透过系统性，以了解如何管理和减低计划外的大量花掉，以及对已刊印设计方案做关键性相反而随之而来的研究工作原定情况。具体见表1。

研究工作只系统性了必要性的、全球性的设计方案修改。即在全球范围内、经过委员不会或者监管部门机构核准后，还需核心核准的才能拟定的修改。仅局限于某个第三世界的修改被剔除在外。

积极参与这项研究工作的一些公司还包括有艾伯维、Alexion、安进、安斯泰来、百健、百时美施贵宝、巴斯夫雪兰诺、Icon、INC、艾利森、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个飞行测试设计方案里，有57%经历了至少一次的必要性修改，超过每个设计方案有2.1次必要性修改，其里31个设计方案修改次近超过5次。另外，I期、II期和III期设计方案的超过修改次近分别是2.2、2.3和1.9次。

所有必要性修改里，2015年近据为45%被积极参与的一些公司普遍认为“之外”或“显然”可以避免的。可以避免的修改还包括：设计详细设计缺陷、叙述从前后不赞同以及转入组标准过多。这类修改在2010年的研究工作设计方案里比例为33%。另外，每3个必要性修改里就有1个被假设为“显然不可避免”，还包括产出上的巨大变化和监管部门机构要求的修改。见表2。

必要性修改大多近再次发生在转入组前期(62%)，其里23%再次发生在首名病患第一次用药从前。15%的必要性修改再次发生在暂缓转入组后。就修改发动人而言，74%由申办方发动，20%是因为监管部门机构的要求而透过的，另外有6%是由于主要研究工作者的状况。

修改使得研究工作等待时间加长，整体研究工作等待时间段和用药生命期分别超过增高了18%和64%。超过来看，与很难修改设计方案的研究工作相比，再次发生至少1次必要性修改的研究工作等待时间段要长3个月(580天vs 490天)。

从开发设计成本来看，修改后的研究工作设计方案通常比未修改从前理论上挑选和转入组患者近明显增高。另外，必要性修改的拟定需花掉开发设计成本，II期和III期设计方案的1次修改所涉及到的反之亦然费里位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

必要性修改既不会对挑选和转入组起着尽力的作用，但也不会引致愈来愈长的用药生命期和愈来愈高的费。本研究工作显示，一个典型的修改不会增高65天的研究工作生命期(里位值)。增高的等待时间里，46%用于指派所需的相反。而总等待日前的43%与获得高管层以及委员不会核准相研究工作结果表明，III期研究工作的一项必要性修改的开发设计成本的里位值是53.5万美元，比刚开始意味著的要高。这个近字仅反映反之亦然开发设计成本，而且因为积极参与核查的一些公司只报告了之外开发设计成本，这个近字十分完整。修改设计方案随之而来的最高的反之亦然开发设计成本是变愈来愈供其所商协议以及额外支付给委员不会的费。而因此增高的间接开发设计成本却是远高于反之亦然开发设计成本。据估计值出乎意料开发设计一个化学合成的费(反之亦然开发设计成本加上与流行病学开发设计的人力和设施系统性的开发设计成本)，拟定一项III期研究工作设计方案的必要性修改随之而来的间接开发设计成本的总近比反之亦然开发设计低成本3-4倍。

设计方案修改加长了科学研究工作接下来的等待时间，最大的代价是原定了市场上其所用新的治疗新方法和那些需得到这些处方药的患者的等待时间。很多一些公司都已经了解到，其所减低大量修改设计方案的一般而言再次发生。

要减低过多的设计方案修改，要对上游的研制出计划和设计详细设计操作过程透过重要的加以改进。目从前愈来愈加多的一些公司换用预测性的系统性，以在最初指派者前期设法减低设计方案修改频率。针对设计方案修改尽力积极参与后续研究工作，还包括评估设计方案修改指派对等待时间影响，对研究工作里心指派可靠性颗粒度系统性，以及了解积极参与研究工作的病患的经验。

当从前的药剂开发设计处于愈来愈高的风险、愈来愈低的可靠性和愈来愈高的融资生态环境里，减低可避免的设计方案修改，可以节省等待时间和费，意味着资源的重新分配，并催生研究工作愈来愈高效的指派。

(；也：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

原文刊登于《国际处方药核对静态研究工作》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5